2018年，FDA批準了一種基于脂質納米顆粒（LNPs）的基因藥物——siRNA patisiran（Onpattro；Alnylam），用于治療遺傳性轉甲狀腺素介導的淀粉樣變引起的多發性神經系統病變。幾十年來，LNP一直作為遞送工具被研究，直到最近作為能夠遞送mRNA的技術平臺而備受關注。
LNP通常有四種成分：陽離子或電離脂質、膽固醇、輔助脂質和聚乙二醇化脂質。它們可以封裝各種各樣的藥物，包括小分子、肽和核酸，保護它們免受破壞性酶的影響，并使其能夠通過細胞膜運輸。LNP還支持重復給藥和瞬時給藥，疫苗的廣泛使用驗證了其安全性。此外，制藥公司在大流行期間也建立起了充沛的LNP制造能力。
BroadPharm總代理靶點科技攜手BroadPharm提供脂質納米顆粒（LNPs）系列產品。脂質廣泛用于化妝品和食品工業以及納米顆粒藥物技術。已經開發出多種用于mRNA遞送的脂質分子，它們是導致兩種疫苗mRNA-1273和BNT162成功的關鍵因素之一。
LNPs在新興基因藥物領域的進展中發揮著關鍵作用。根據潛在的作用機制，基因藥物可分為四大類：1）基因添加或替換；例如，包含特定基因的病毒載體或封裝在LNP中編碼基因mRNA。2）基因表達控制；例如，封裝在LNP中的siRNA或與肝細胞靶向配體GalNac（N-乙酰氨基半乳糖）偶聯的siRNA。3）基因編輯；例如病毒載體或LNP來遞送CRISPR–Cas9基因編輯系統的成分。4）DNA或RNA疫苗；例如封裝在LNP或聚合物納米顆粒中的mRNA疫苗。
為了了解當前和未來LNPs對體內基因藥物開發的重要性，研究分析了全球臨床和批準的基因藥物管線的所有公開信息，包括了截至2021 12月的273家公司的538項資產，評估了LNP在整個開發管線中的滲透程度，以及2021至2036年間基于LNP的基因藥物的全球市場。
在四大基因藥物種類中，LNP的平均滲透率（使用該模式的資產百分比）為7%。這對于基于核酸的疫苗和基因編輯來說是最高的，這反映出這些片段中要遞送的核酸通常太大，不適合GalNAc偶聯。LNP在基因添加或替換中的滲透性較低，因為基于腺相關病毒（AAV）的遞送提供了更大的效用。由于GalNAc偶聯的競爭，基因表達控制的滲透性低。總體而言，LNP啟動的基因組藥物管線主要集中在DNA和RNA疫苗，主要在I期試驗中。
據估計，目前支持LNP的基因藥物的市場規模約為510億美元，主要由兩種mRNA疫苗占據，其它只有一種上市產品-Onpattro。短期內，隨著mRNA疫苗收入的下降，市場規模可能會縮小。預計隨著基因藥物管線開始成熟，公司進一步投資于LNP創新，市場將再次開始增長。到2036年，LNP基因藥物市場預計將反彈至480億美元。
預計未來十年，mRNA疫苗和增效劑銷售將占LNP市場的大部分。隨著Intellia Therapeutics和Beam Therapeucs等公司的產品獲得批準，體內基因編輯有望獲得部分市場。
LNPs將繼續成為基因藥物的核心工具，尤其是mRNA疫苗。在疫苗之外增加LNP的應用將取決于公司調整脂質到達肝臟以外特定器官的能力。其他可能推動LNPs在基因藥物開發中更廣泛應用的因素包括封裝更大基因的能力，特別是長度大于5kB的基因，這是許多AAV載體的包裝極限。
盡管當前一代的LNP已在臨床上得到驗證并廣泛用于mRNA疫苗，但它們在遞送效率、免疫原性、保質期和其他應用成本方面仍然受到限制。下一代LNP可能利用新的非脂質成分（例如融合蛋白和聚合物）來解決這些限制。總的來說，LNP有潛力成為一個長期的基本藥物遞送系統，在基因藥物醫學領域具有非常廣闊的應用前景。
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參考文獻：
1.The landscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat Rev Drug Discov.2023 Jan 10
